Vacina contra a Dengue: Informativo

A infecção pelo vírus da dengue confere proteção duradoura contra o sorotipo causador da doença; tal fato serviu de fundamento para o desenvolvimento de vacinas. Entretanto, a infecção natural por um determinado sorotipo induz proteção cruzada de curta duração contra os demais sorotipos. Em decorrência da associação da febre hemorrágica da dengue (FHD) com a ocorrência de exposições prévias ao vírus, e o fato de que todos os sorotipos podem causar esta síndrome (FHD), torna-se importante que qualquer vacina contra dengue produza imunidade contra todos os quatro sorotipos. Como o declínio da imunidade induzida pela vacina teoricamente também poderia aumentar o risco de febre hemorrágica da dengue, infere-se que a imunidade induzida por uma vacina considerada eficaz contra a dengue deva alcançar proteção de longo prazo contra os quatro sorotipos.1

Portanto, a necessidade de indução de proteção contra os quatro sorotipos do vírus da dengue é um desafio significativo para as vacinas candidatas, já que a indução de imunidade parcial contra qualquer dos sorotipos poderia teoricamente predispor o indivíduo a uma forma grave da doença durante uma infecção natural subsequente. Um dos mecanismos responsáveis pelo aparecimento de formas graves da doença poderia estar relacionado a uma maior replicação viral em indivíduos com anticorpos heterotípicos não neutralizantes, conhecido como fenômeno ADE (antibody dependent enhancement ou reforço dependente de anticorpos).

Nos últimos anos, tem havido um rápido aumento no conhecimento da biologia molecular do vírus da dengue. O genoma do vírus da dengue é formado por uma fita simples de RNA com uma única fase de leitura aberta que codifica três proteínas estruturais: do cápsideo (C), da pré-membrana (PRM), e do envelope (E) e sete proteínas não estruturais: NS1, NS2a, NS2b, NS3, NS4A, NS4B e NS5 7.

Estudos em animais indicaram que a imunidade contra a dengue pode ser mediada por anticorpos neutralizantes, especialmente aqueles direcionados contra a glicoproteína do envelope (E). Entretanto, a infecção natural por um determinado sorotipo induz proteção cruzada com níveis baixos de anticorpos contra os demais; os anticorpos são detectados laboratorialmente mas não previnem contra a infecção por outros sorotipos.

A primeira vacina que completou estudo de fase III foi a vacina quimérica tetravalente contra a dengue (CYD-TVD), desenvolvida pela Sanofi Pasteur com dois estudos randomizados publicados em 2014. Esta vacina teve como base quatro cepas da vacina 17D contra a febre amarela (YF17D) cada qual contendo, por técnicas de recombinação genética, sequências do genoma responsáveis pela expressão de proteínas do envelope (E) e da pré-membrana (prM) de cada um dos quatro sorotipos  do vírus da dengue. Os estudos demonstraram eficácia moderada no campo tendo seu efeito protetor variado de acordo com os sorotipos. Devido ao fato desta vacina ser composta em grande parte por sequências derivadas da cepa utilizada na vacina de febre amarela, a falta de epítopos presentes nas proteínas não estruturais a serem reconhecidos pelas células T poderiam limitar a indução de uma resposta celular protetora ótima. Esta vacina também não expressa à proteína estrutural NS1 do vírus da dengue, a qual se constitui em importante proteína viral imunogênica secretada em altos níveis nos indivíduos infectados e implicada na patogênese da doença 10,11.

Em um dos estudos clínicos de fase III realizado em 10.275 crianças entre 2 e 14 anos na região da Ásia-Pacífico, a vacina  quimérica CYD-TDV ou placebo foi administrada na data escolhida, 6 meses  e 12 meses após2. Na análise primária per-protocolo, a eficácia da vacina foi de 57% (95% IC 44% a 66%). A eficácia da vacina contra a dengue hemorrágica foi de 80% (95% IC 53% a 92%) após uma ou mais doses, e de 89% (95% IC 58% a 98%) após as três doses. A eficácia foi maior nos grupos etários mais velhos em comparação com os grupos mais jovens; 74% naqueles entre 12 e 14 anos, 60% entre 6 e 11 anos, e 34% em indivíduos com idade no início do estudo entre 2-5 anos. A eficácia da vacina variou de acordo com o sorotipo; 50% para sorotipo 1, 35% para sorotipo 2 [não foi estatisticamente significativo em comparação com o placebo], 78% para sorotipo 3 e 75% para sorotipo 4. Estes dados são corroborados pelos resultados obtidos de uma fase anterior do ensaio clínico realizado na Tailândia3. O perfil de segurança foi considerado bom, mas uma criança desenvolveu encefalomielite disseminada aguda no sétimo dia após a primeira vacinação.

Em outro estudo clínico de fase III realizado em 20.869 crianças entre 9 e 16 anos na América Latina e no Caribe, a vacina quimérica CYD-TDV ou placebo foi administrada em esquema de três doses nos meses 0, 6 e 124. Na análise primária per-protocolo, a eficácia da vacina foi de 61% (95% IC 52% a 68%). A eficácia da vacina contra a dengue hemorrágica foi de 95 % (95% IC 65% a 100%) após  primeira dose e de 90% (95% IC 11% a 100%) após a terceira dose. A eficácia da vacina variou de acordo com o sorotipo; 50% para o sorotipo 1, 42% para o sorotipo 2, 74% para o sorotipo 3 e 78% para o sorotipo 4, mas foi estatisticamente significativa para todos os quatro sorotipos quando comparadas ao grupo controle. Maior eficácia da vacina foi observada nas crianças entre 9 a 16 anos as quais eram soropositivas para dengue no início da vacinação (83.7% versus 43.2%)4. As diferenças de eficácia demonstradas entre países provavelmente estão relacionadas aos sorotipos dominantes e a prevalência de soropositivos na população vacinada. A frequência de eventos adversos graves após a vacinação não foi significativamente diferente em relação ao grupo placebo.

A baixa eficácia desta vacina observada na faixa etária mais jovem entre os 2 e 5 anos de idade, a menor proteção contra o sorotipo 2, e a menor eficácia naqueles vacinados  que eram soronegativos no início do estudo, podem limitar o impacto desta vacina. A análise do seguimento em relação à eficácia e segurança a longo prazo no estudo asiático, observou que esta vacina esteve associada com um risco maior de hospitalização por dengue nas crianças entre 2 e 5 anos de idade.

Em virtude da associação observada entre a vacinação de crianças na faixa etária de 2 e 5 anos de idade e a maior ocorrência de hospitalizações por dengue, aliado ao fato de que tal associação não foi observada no grupo com idade igual ou superior a 9 anos, o fabricante decidiu, com base na análise post hoc, definir a idade igual ou superior a 9 anos como ponto de corte para uso e licenciamento desta vacina. Já em relação a todas as outras faixas etárias, os dados obtidos na análise do seguimento de até dois anos após a terceira dose desta vacina, indicam que o risco de dengue tem sido menor entre os vacinados. Entretanto, a GACVS (Global Advisory Committee on Vaccine Safety) enfatiza a necessidade de monitorar o risco de hospitalização no seguimento das pessoas soronegativas no momento da vacinação contra a dengue pertencentes também as faixas etárias mais elevadas9.

Em suma, os dois estudos citados acima demonstraram eficácia contra a dengue virologicamente confirmada de 57% e 61%, respectivamente; portanto os resultados observados no desfecho primário, pelo menos durante o primeiro ano, mostram que uma série de três doses de CYD-TDV pode fornecer proteção moderada. A eficácia da vacina variou por sorotipo, pelo status sorológico no momento da administração da 1º dose (presença ou não de anticorpos neutralizantes contra a dengue) e por faixa etária (no estudo asiático). Ambos os estudos evidenciaram eficácia da vacina contra a dengue hemorrágica.

Duas outras vacinas candidatas contra a dengue encontram-se em estudos clínicos de fase II; DENVax desenvolvida pela Takeda Pharmaceuticals e TV005 pelo National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID).
Referências
1. Monath TP. Dengue and yellow fever-challenges for the development and use of vaccines. N Engl J Med. 2007; 357(22):2222.
2. Capeding MR, Tran NH, Hadinegoro SR, et al. Clinical efficacy and safety of a novel tetravalent dengue vaccine in healthy children in Asia: a phase 3, randomised, observer-masked, placebo-controlled trial. Lancet 2014; 384:1358.
3. Sabchareon A, Wallace D, Sirivichayakul C, et al. Protective efficacy of the recombinant, live-attenuated, CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren: a randomised, controlled phase 2b trial. Lancet 2012; 380:1559.
4. Villar L, Dayan GH, Arredondo-García JL, et al. Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in children in Latin America. N Engl J Med 2015; 372:113.
5.  Hadinegoro SR, Arredondo-García JL, Capeding MR, et al. Efficacy and Long-Term Safety of a Dengue Vaccine in Regions of Endemic Disease. N Engl J Med 2015; 373:1195.
6. Rothman AL; Srikiatkhachorn A; Kalayanarooj S. Prevention and treatment of dengue virus infection. Uptodate.
7. Guzman A, Istúriz RE. Update on the global spread of dengue. Int J Antimicrob Agents 2010; 36:Suppl 1:S40-S42.
8. Guzman MG, Halstead SB, Artsob H,et al. Dengue: a continuing global threat..Nat Rev Microbiol 2010; 8:Suppl.S7-S16.
9. Addendum to report of the Global Advisory Committee on Vaccine Safety (GACVS), 10–11 June 2015, published in the WHO Weekly Epidemiological Report on 21 August 2015
10. Muller DA1, Young PR. The flavivirus NS1 protein: molecular and structural biology, immunology, role in pathogenesis and application as a diagnostic biomarker. Antiviral Res 2013, 98(2):192-208.
11. Diamond MS, Pierson TC. Molecular Insight into Dengue Virus Pathogenesis and Its Implications for Disease Control. Cell  2015; 162:488.